Остеопороз и системная красная волчанка

Остеопороз – распространенное системное заболевание скелета, которое сопровождается снижением прочности костной ткани и повышенным риском переломов.

Термин «остеопороз» был введен в медицинскую терминологию еще в XIX в. французским патологоанатомом Jean Lobstein, который таким образом описал возрастные изменения костей.

В это же время Astley Paston Cooper, английский хирург, предположил, что определенные виды переломов могут быть обусловлены снижением костной массы.

Сегодня остеопороз – одна из основных проблем здравоохранения вследствие высокого распространения и тяжелых осложнений, остеопоротических переломов, которые являются причиной инвалидности и повышенной смертности среди населения.

Ежегодно частота новых остеопоротических переломов составляет около 9 млн, из которых 1600000 – переломы шейки бедра. В Европе остеопороз выявляют примерно у 6,0% мужчин и 21 0% женщин в возрасте 50-84 года. 

Распространенность остеопороза среди пациентов с системной красной волчанкой (СКВ) составляет от 1,4 до 68,0%. Относительный риск возникновения остеопоротических изменений у пациентов с СКВ составляет 1,2 на каждый год заболевания.

Системная красная волчанка – системное заболевание соединительной ткани, возникающее в результате нарушения иммунной системы , поражающее внутренние органы и кожные покровы. Имеет хронический характер с ярко выраженными периодами обострений.

В ретроспективном популяционном исследовании с участием 702 пациенток с СКВ обнаружено, что риск возникновения симптоматических переломов в опытной группе выше в 5 раз, по сравнению с контрольной группой здоровых женщин того же возраста.

В работе американских исследователей продемонстрировано почти трехкратное повышение комбинированного риска переломов бедра и позвонков у больных СКВ.

Факторы риска

Традиционными факторами риска развития остеопороза признаны следующие: возраст, постменопаузальный статус у женщин, низкий индекс массы тела (ИМТ), табакокурение, злоупотребление алкоголем, низкая физактивность, склонность к падениям, недостаточное потребление кальция, дефицит витамина D, принадлежность к европеоидной расе и семейный анамнез переломов.

Их влияние на возникновение остеопороза у пациентов с СКВ изучено во многих исследованиях, но часто демонстрировались противоречивые результаты: в одних сообщалось, что риск возникновения остеопороза выше у пациентов с волчанкой белой расы, другие проявляли снижение МПКТ преимущественно у афроамериканцев; среди азиатских женщин в пременопаузальный период распространенность остеопороза была значительно ниже, чем среди женщин белой расы.

Относительно гендерных особенностей остеопороза у больных СКВ вопрос остается открытым, поскольку подавляющее большинство исследований проводилось среди пациентов исключительно женского пола.

Однако есть несколько публикаций, в которых подается информация о снижении МПКТ у мужчин, страдающих СКВ по сравнению со здоровыми.

Курение и употребление алкоголя способствуют снижению костной массы у мужчин и возникновению у них остеопоротических переломов.

Американские ученые, выясняя факторы риска снижения МПКТ у пациенток с волчанкой, выделили пять особо значимых: принадлежность к кавказской расе, большее количество беременностей, постменопаузальный статус, высокий индекс активности болезни, высшие кумулятивные дозы кортикостероидов.

Считается, что основным патогенетическим фактором в возникновении остеопороза у пациентов с СКВ является ускоренный остеокластогенез, индуцированный провоспалительными цитокинами, однако китайскими учеными выявлены нарушения остеобластогенеза.

Есть также ряд работ, которые подтверждают сниженный уровень остеокальцина в сыворотке крови пациентов с СКВ.

У пациентов с СКВ выявляется повышенный уровень липопротеидов низкой плотности (LDL) в сыворотке крови. Потеря костной массы у пациентов с СКВ обусловлена возникновением наиболее серьезного осложнения – люпус-нефрита, который диагностируют у 60% взрослых пациентов и 80% – детей.

Вызванные тяжелой почечной недостаточностью у пациентов с волчаночным нефритом гиперфосфатемия и вторичный гиперпаратиреоз обусловливают снижение МПКТ через каскад компенсаторных механизмов, направленных, прежде всего, на содержание гомеостаза: повышение резорбции костной ткани, снижение реабсорбции Са и др.

Связь между почечной дисфункцией и снижением индекса костной массы продемонстрирован у больных волчанкой, у которых скорость клубочковой фильтрации не превышала 60 мл / мин. Высокий уровень креатинина в сыворотке крови у пациентов с волчанкой сопровождается снижением МПКТ позвонков поясничного отдела позвоночника.

Известно, что витамин D играет важную роль в гомеостазе костной ткани. Витамин D3 (колекальциферол), который синтезируется в коже и поступает в организм с пищей, биологически неактивен и требует первичного гидроксилирования в печени при участии фермента D-25-гидроксилазы.

Дефицит витамина D у пациентов с СКВ обусловлен многими причинами, в частности избеганием инсоляции, активностью заболевания, почечной дисфункцией, лечением глюкокортикоидами (ГК), наличием антител к витамину D.

Кроме того, у пациентов с темной кожей дефицит витамина D может быть обусловлен недостаточным его синтезом и как следствие – более низким уровнем, чем у пациентов с СКВ, имеющих светлую кожу.

Доказана зависимость между снижением уровня витамина D в сыворотке крови и уменьшением МПКТ поясничных позвонков у больных волчанкой – жителей Нидерландов.

Ученые изучают возможную этиологическую роли дефицита витамина D в возникновении и нарастании тяжести СКВ: in vitro и ex vivo продемонстрирована способность активного метаболита витамина D подавлять образование IFN, маркера активности СКВ.

Дефицит витамина D вызывает нарушение двигательной активности, что проявляется затруднением во время вставания, нарушением походки и координации движений.

Ученые обнаружили связь между низкой концентрацией витамина D в крови и уменьшением силы разгибания в коленном суставе пациентов, возраст которых превышал 65 лет.

Дальнейшими исследованиями выявлена корреляция между нормальным уровнем витамина D, более высокой мышечной силой рук и уменьшением риска падений.

Лечение пациентов с СКВ часто приводит к снижению уровней витамина D в крови. Применение ГК и гидроксихлорохина влияет на процесс гидроксилирования этого витамина вследствие угнетения фермента -гидроксилазы.

У пациентов с СКВ, при лечении которых применяли противомалярийные препараты, выявляется значительно более низкий уровень колекальциферола, по сравнению с контрольной группой пациентов, лечебный комплекс которых не предусматривал применение гидроксихлорохина, однако уровень витамина D в обеих когортах существенно не различался.

Роль метаболических и серологических факторов в возникновении остеопороза у больных волчанкой была изучена многими исследователями. Так, китайские ученые, исследуя зависимость между серологическим профилем anti-Sm и anti-Ro и МПКТ поясничного отдела позвоночника пациентов с волчанкой, сообщили, что индекс костной массы был выше у пациентов, у которых определялся повышенный уровень anti-Sm. У пациентов с СКВ часто выявляют гипергомоцистеинемию, которая негативно влияет на МПКТ через стимуляцию костной резорбции и нарушение коллагеновых связей.

После внедрения ГК в 1949г. в клиническую практику они и сегодня занимают видное место среди противовоспалительных средств. Особенно интенсивно стероидные препараты применяют для лечения при ревматических заболеваниях, в частности СКВ, что обусловлено их способностью подавлять различные этапы иммуногенеза.

ГК индуцированный остеопороз – одно из серьезных осложнений длительного применения гормонов. Еще в 1932 году была доказана связь между избыточным синтезом эндогенного кортизола и остеопорозом.

Японские ученые, изучая влияние ГК на костную ткань, отметили снижение уровня маркеров формирования кости: остеокальцина, проколлагена типа N1-концевого телопептида, костной фракции щелочной фосфатазы и повышение титра маркеров резорбции: кислой фосфатазы, коллагена типа N1-концевого телопептида. ГК влияют на кальциево-фосфорный обмен путем снижения кишечной абсорбции кальция, нарушения синтеза и метаболизма витамина D.

Кроме того, в случае длительного приема ГК снижается концентрация половых гормонов (эстрадиола, тестостерона, лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов), что является дополнительным триггером возникновения остеопороза. 

С целью изучения влияния ГК на МПКТ у пациенток с СКВ в преенопаузальный период проведено исследование с участием 118 женщин. В группе пациенток с СКВ, которые применяли ГК, выявлено достоверное снижение МПКТ по сравнению со второй группой пациенток, которым не проводили лечение этими препаратами. Частота выявления остеопороза колебалась от 4,0 до 48,8% случаев, остеопении – от 1,4 до 68,7%.

ГК влияют в основном на трабекулярные кости и кортикальный слой позвонков. В случае пролонгированного применения наблюдается также поражение кортикального слоя длинных костей. В нескольких исследованиях продемонстрировано снижение костной массы поясничного отдела позвоночника и проксимального отдела бедра в группе пациентов, получавших ГК.

Результаты оценки влияния ГК на возникновение остеопороза свидетельствуют, что потеря костной массы нарастает с повышением дозы стероидных препаратов. По некоторым расчетам повышение суточной дозы на каждые 10 мг повышает риск переломов позвонков на 62,0%. 

Американских ученые обнаружили прямую зависимость между снижением МПКТ в поясничном отделе позвоночника пациентов с СКВ и применением ГК в высокой дозе. В исследовании принимали участие пациенты, которые принимали от 7,5 мг преднизолона в сутки. Однако в дальнейших исследованиях статистически достоверной разницы МПКТ у больных, принимающих ГК в дозе, не превышающей 5 мг / сут, и у лиц контрольной группы, не имеющих опыта применения стероидных препаратов, не получено. Результаты этого исследования стали поводом для определения безопасной дозы ГК, которые не только не ставят условие негативного влияния на костную ткань, но и защищают ее благодаря снижению активности воспаления. Однако метаанализ результатов контролируемых исследований свидетельствует, что даже незначительные дозы стероидных средств вызывали резорбцию кости. 

Профилактика и лечение остеопороза

Вышеприведенные факторы риска возникновения остеопороза и симптоматических переломов позволяют сформулировать основные принципы профилактики этого тяжелого осложнения.

Во-первых, это качественное лечение основного заболевания, которое заключается в контроле активности заболевания путем назначения адекватных доз лекарственных средств, «ятрогенных» по остеопорозу.

Во-вторых, это меры, направленные на коррекцию образа жизни: отказ от курения и употребления алкоголя, нормализация массы тела, достаточная физактивность, адекватное поступление кальция с пищей.

Потребность кальция составляет 1000 мг / сут. Поэтому пациентам, принимающим ГК, рекомендуется потреблять 1200-1500 мг кальция и 800-1000 МЕ витамина D в сутки.

И, в-третьих, это патогенетическое лечение, которое заключается в применении лекарственных средств, замедляющих костную резорбцию (бисфосфонаты, эстрогены).

Лечение пациентов с остеопорозом, прежде всего, предусматривает улучшение качества жизни, что означает уменьшение выраженности болевого синдрома, повышение двигательной активности, замедление потери МПКТ и предотвращение переломов.

Бисфосфонаты (алендроновая, ризедроновая и золендроновая кислоты) являются препаратами первого выбора для профилактики и лечения остеопороза у пациентов, принимающих ГК.

В большинстве рандомизированных исследований доказана эффективность бисфосфонатов в случае постменопаузального остеопороза. Единичные работы, посвященные изучению эффективности и безопасности препаратов этой группы у женщин в пременопаузальный период, демонстрируют повышение МПКТ у лиц с системными заболеваниями соединительной ткани, которые принимали этидронат.

Применение эстрогенсодержащих препаратов для профилактики остеопороза у пациентов с СКВ повышает риск тромбоэмболических осложнений и активности заболевания, поэтому не может быть рекомендован для этой категории больных.

У больных волчанкой женщин в постменопаузальный период без признаков активности заболевания и антифосфолипидных антител может быть применен селективный модулятор эстрогеновых рецепторов ралоксифен.

Альтернативным препаратом для лечения ГК индуцированного остеопороза у пациенток с менопаузальным статусом и высокой активностью заболевания является дегидроэпиандростерон.

В схемах профилактики и лечения остеопороза у пациентов с системными заболеваниями применяют нативные витамины (эргокальциферол и колекальциферол) и активные метаболиты витамина D (кальцитриол и альфакальцидол). Во многих исследованиях продемонстрировано снижение частоты переломов на 25,0-70,0% у пожилых людей при условии применения ими препаратов, содержащих кальций и витамин D. Принимать следует не менее 400 МЕ витамина D и 1000 мг кальция всем пациентами, которые принимают преднизолон.

Многие авторы считают более целесообразным в случае вторичного остеопороза применение активных метаболитов витамина D. Исследования влияния -кальцидола на МПКТ позвоночника у больных, которые длительно принимали ГК, продемонстрировали преимущество активных метаболитов витамина D по сравнению с нативной формой в сочетании с кальцием или в монотерапии.

У пациентов -кальцидол в дозе 1000 мкг и 500 мг кальция в сутки в течение 3 лет снижал риск переломов любой локализации почти в 2 раза по сравнению с применением комбинации аналогичной дозы кальция и 1000 МЕ нативного витамина D. Использование активных форм витамина D патогенетически обоснованно в случае среднетяжелой и тяжелой почечной недостаточности у больных с люпус-нефритом.

Всегда имеют в виду двойной механизм действия стронция ранелата: уменьшение резорбции кости и одновременно стимуляция остеогенеза обусловливают его применение в качестве эффективного протиостеопоротического лекарственного средства.

Проведенные долговременные исследования с участием большой когорты больных остеопорозом продемонстрировали снижение относительного и абсолютного риска возникновения переломов тел позвонков на 41,0 и 12,0% и бедренной кости – на 36,0 и 2,6% соответственно.

Однако предостережения относительно назначения стронция ранелата пациентам с тяжелой почечной недостаточностью, сердечно-сосудистыми поражениями и высоким риском венозной тромбоэмболии ограничивают его применение в определенной категории больных СКВ.

Интересным направлением лечения остеопороза является использование моноклональных антител к IL-6 и других цитокинов. Лечебный эффект этих средств, очевидно, обусловлен снижением активности заболевания и непосредственным влиянием на ремоделирование кости.

Препарат деносумаб уменьшает резобции трубчатых и губчатых костей. Проведенные исследования по эффективности препарата деносумаб у пациентов с ревматоидным артритом, которые принимали метотрексат, продемонстрировали снижение сывороточного уровня маркеров резорбции костной ткани и повышение МПКТ в поясничном отделе позвоночника и проксимальном участке бедренной кости.

Сходство патогенетических механизмов системных заболеваний соединительной ткани позволяет рассматривать деносумаб перспективным лекарственным средством для лечения остеопороза у пациентов с СКВ.

Итак, этиология потери костной массы у пациентов с СКВ является мультифакторной. Традиционные причины остеопороза, а именно старение, постменопаузальный статус, низкий ИМТ и т.д., сочетаются с факторами, которые имеют непосредственное отношение к самому заболевания: хроническим иммунным воспалением, метаболическими и гормональными нарушениями, побочным воздействием лекарственных средств, что учитывают в лечебно-диагностическом комплексе.

Высокая частота возникновения системного остеопороза и значительный риск переломов, которые приводят к снижению качества и уменьшению продолжительности жизни, позволяет утверждать, что эта проблема актуальна в клинической медицине и ее решение требует ранней диагностики и своевременного лечения этого тяжелого осложнения.